在連續(xù)流動微反應(yīng)器中，采用過氧化氫（30%）和溴化氫（40%）的組合溴代試劑，進行甲苯衍生物的高效溴代反應(yīng)。該過程在無溶劑，可見光催化下進行。

溴代芳香族化合物廣泛應(yīng)用于功能染料、阻燃劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細化工領(lǐng)域^1,2。因此，大量的努力致力于開發(fā)一種有效的合成方法³。合成溴代芳香族化合物最常用的溴化試劑是單質(zhì)溴。但是，單質(zhì)溴具有毒性、腐蝕性、操作難度大、反應(yīng)活性高等缺點，從而導(dǎo)致高放熱和非選擇性反應(yīng)。此外，使用氯化溶劑和反應(yīng)產(chǎn)生的具有腐蝕性副產(chǎn)物HBr也不利于環(huán)境。因此，一些溴代芳香族化合物的合成方案通過采用新型的溴代試劑，如N-溴代丁二酰亞胺^4-7和吡啶和四烷基三溴銨^8-10來進行合成，得到了廣泛地關(guān)注。然而，這些溴化試劑也存在諸如原子效率低、溶劑殘留和需要單質(zhì)溴來進行制備它們的缺點。

避免這些缺點的一種可能方法是利用合適的氧化劑來氧化溴離子形成分子溴^3,11。最近，報道了以NaBrO₃–NaBr–HCl,¹²NaBr–H₂O₂–H₂SO₄¹³ or HBr–H₂O₂¹⁴作為溴化試劑的芳香側(cè)鏈鹵化反應(yīng)。然而，總是獲得二溴化衍生物副產(chǎn)物。此外，大多數(shù)這些方法都存在，如反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度高、使用金屬催化劑、使用溶劑或繁瑣的工作等缺點。

本文報道了一種安全、高效的可見光光催化溴化工藝，該工藝以HBr–H₂O₂為溴化試劑，并在連續(xù)流動微反應(yīng)器中進行。由于精確控制停留時間、加熱和傳質(zhì)，該方法在選擇性和轉(zhuǎn)化率方面與傳統(tǒng)的間歇過程相比具有顯著的改進^16,17。

以甲苯為底物，進行了模型研究（Scheme 1）。溴原子的轉(zhuǎn)化率（甲苯的吸收）被用來評價溴化反應(yīng)。

在連續(xù)流動實驗中，使用Mikroglas Chemtech GmbH公司生產(chǎn)的玻璃微反應(yīng)器，建立了一個簡單的工藝流程。三個單通道微量注射泵（LSP01-1A）連接到反應(yīng)器，允許精確控制三種試劑溶液的流速（圖1）。因為反應(yīng)器中只有兩個通道，所以在進入反應(yīng)器之前，使用T-混合器對H₂O₂和HBr進行混合。

從表1可以看出，側(cè)鏈溴化選擇性極好，并且光可以有效地促進溴的轉(zhuǎn)化。在白熾燈下，得到最佳轉(zhuǎn)化率為83.1%，其中2a/3a為97.6/2.5（Table 1, entry 3）。因此，我們推測氧化溴化過程可能是可見光誘導(dǎo)的自由基反應(yīng)。

在單因素實驗設(shè)計的初步結(jié)果基礎(chǔ)上，在連續(xù)微反應(yīng)器中的采用HBr–H₂O₂作為溴化試劑，進行L₉（3⁴）正交優(yōu)化溴化反應(yīng)。正交設(shè)計的概念是尋找優(yōu)化輸入輸出的多個輸入?yún)?shù)中的每一個的設(shè)置。它允許減少實驗的次數(shù)，只有比全因子測試稍微低的精度。在一組實驗中，溴化溫度在室溫下預(yù)置，正交設(shè)計的水平因子示于表2中。

根據(jù)表3，進行九組實驗（entries 1–9），正交設(shè)計的結(jié)果如表3和表4所示。從Taguchi L₉（3⁴）正交實驗得到的溴原子的轉(zhuǎn)化率為49.7至91.8%（表3）。結(jié)果表明，增加摩爾比、延長反應(yīng)時間和增強光強度可促進溴化反應(yīng)的進程。在分析的基礎(chǔ)上，最佳工藝條件為A3B1C3（entry 7）或A3B3C3，盡管A3B3C3在實驗中未進行。因此，最佳條件為較短的停留時間（5分鐘），白熾燈（150 W）以及摩爾比（n_1a: n_H2O2: n_HBr= 2.0: 1.5: 1.0），得到以2a為主要產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率高達93.6%的產(chǎn)物（entry 10）。

結(jié)果表明，該過程為首個在連續(xù)流微反應(yīng)器中用HBr–H₂O₂作為溴代試劑的安全和高效的甲苯溴代反應(yīng)。此外，該工藝避免了金屬催化劑和溴化溶劑的使用。

然后將該工藝應(yīng)用于不同的甲苯衍生物（表5），同時在芳環(huán)上引入吸電子和給電子基團。具有給電子基團的甲苯衍生物，如1c和1d，溴原子選擇性地進行芳環(huán)的取代得到化合物3，轉(zhuǎn)化率幾乎為100%。而1e和1f則進行芐位溴代得到化合物2，轉(zhuǎn)化率小于80%。由此，我們可以得出結(jié)論，芳香環(huán)與給電子基團可以加速反應(yīng)。此外，隨著芳環(huán)上電子效應(yīng)的增強，為芳香環(huán)溴化反應(yīng)，而不是芐基CH溴化反應(yīng)。

綜上所述，我們報道了在環(huán)境友好的條件下，在連續(xù)流動微反應(yīng)器中采用溴化試劑HBr–H₂O₂進行的一種安全而有效的溴化反應(yīng)。該方法具有連續(xù)、高效、選擇性好、反應(yīng)時間短、反應(yīng)條件溫和、不受金屬催化劑和溶劑影響等優(yōu)點。

文獻地址：Journalof chemical research, 2012, 36(5): 258-260.

（文章來源: 連續(xù)微流體反應(yīng)技術(shù)-有改動 科學(xué)網(wǎng)科學(xué)網(wǎng)轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請聯(lián)系刪除）