作為有前景的遞送系統(tǒng)，智能微膠囊因其裝載了多種活性材料的靶向遞送而受到廣泛關(guān)注。通過(guò)在微米尺度上精確操縱流體，微流體已成為基于潛在應(yīng)用定制輸送系統(tǒng)的強(qiáng)大工具。智能微膠囊的理想特性與封裝能力、靶向遞送能力和封裝劑的可控釋放有關(guān)。在這篇綜述中，我們簡(jiǎn)要介紹了智能微膠囊液滴微流體的原理。隨后，我們總結(jié)了智能微膠囊作為高效封裝的遞送系統(tǒng)，并重點(diǎn)研究了靶遞送模式，包括被動(dòng)靶、主動(dòng)靶和微流體輔助靶。此外，基于釋放機(jī)制，我們回顧了由智能膜和開(kāi)/關(guān)調(diào)節(jié)的受控釋放模式。最后，我們討論了與智能微膠囊相關(guān)的現(xiàn)有挑戰(zhàn)和潛在影響。

1.導(dǎo)言

微膠囊是一種內(nèi)核液滴，通常被外層聚合物殼包圍。內(nèi)核提供所需的空間并包裹各種活性材料，而外殼則充當(dāng)將內(nèi)核與周?chē)h(huán)境隔開(kāi)的有效屏障?；谝旱蔚奈⒘黧w是制造微膠囊的最有效技術(shù)，因?yàn)樗诘湍芰啃枨蟮奈⒚壮叨壬暇_操縱流體。在不混溶的流體相之間的平衡力下，產(chǎn)生乳液液滴，隨后通過(guò)固化外殼轉(zhuǎn)化為微膠囊。然而，實(shí)際條件復(fù)雜多變，傳統(tǒng)的微膠囊可能并不總是適合其預(yù)期的應(yīng)用，特別是當(dāng)需要多種活性材料的共包封和時(shí)間點(diǎn)釋放時(shí)。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，制造能夠?qū)崿F(xiàn)膠囊可控釋放的智能微膠囊至關(guān)重要。在特定和預(yù)先設(shè)計(jì)的地點(diǎn)種植植物。微流體輔助智能微膠囊的最大優(yōu)勢(shì)是其膜可以定制，以滿足不同應(yīng)用的特定需求。智能微膠囊已成為可控封裝、運(yùn)輸和釋放各種活性材料的有前景的候選者，用于多種應(yīng)用，包括農(nóng)業(yè)、食品、能源、生物醫(yī)學(xué)化妝品和化學(xué)工業(yè)。

作為有前景的遞送系統(tǒng)，智能微膠囊的理想特性與包封能力、保留、靶向遞送能力和活性包封劑的控制釋放有關(guān)。具有工程結(jié)構(gòu)的微流體組裝智能微膠囊已被廣泛探索，如保護(hù)包封劑免受降解的核殼微膠囊，實(shí)現(xiàn)共包封和藥物協(xié)同作用的多個(gè)獨(dú)立隔室，和實(shí)現(xiàn)刺激觸發(fā)釋放到靶點(diǎn)的響應(yīng)膜。盡管有關(guān)于智能微膠囊發(fā)表的優(yōu)秀評(píng)論，但一些評(píng)論強(qiáng)調(diào)了一個(gè)特定類(lèi)別，如刺激響應(yīng)性，智能膜，或智能門(mén)控，和其他側(cè)重于特定應(yīng)用。在制備智能微膠囊時(shí)，一個(gè)重要的步驟不僅是選擇基于最終應(yīng)用以及目標(biāo)遞送和受控釋放性能，包括釋放地點(diǎn)和方式。然而，報(bào)道的論文主要集中在微膠囊在特定條件下運(yùn)輸，然后在外部條件下刺激，這被稱為被動(dòng)靶標(biāo)?？偨Y(jié)微流體輔助智能微膠囊以活性靶模式作為控釋遞送系統(tǒng)的最新進(jìn)展具有重要意義。

本綜述的主要重點(diǎn)是從制備、靶向遞送和控釋方面總結(jié)一種基于液滴的微流體乳液模板智能微膠囊。“智能微膠囊”的“智能”包括兩個(gè)要素：特定目標(biāo)和控釋。我們首先簡(jiǎn)要介紹了液滴的形成、合適的微流體材料和柔性裝置的選擇，以及液滴微流體的優(yōu)點(diǎn)。我們介紹了智能微膠囊作為遞送系統(tǒng)，包括單、雙和高階乳液模板和靶遞送模式，包括被動(dòng)和主動(dòng)靶。此外，釋放機(jī)制被用作起點(diǎn)，以呈現(xiàn)由智能全膜和智能開(kāi)/關(guān)門(mén)調(diào)整的受控釋放程序。最后，我們討論了與智能微膠囊相關(guān)的現(xiàn)有挑戰(zhàn)和前景。

微流體裝置的幾何形狀被動(dòng)液滴產(chǎn)生的基本剪切誘導(dǎo)配置是順流、流聚焦和橫流，如圖1所示。當(dāng)用于制造微流體裝置時(shí)，上述每種基本幾何形狀都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性。共流幾何的最大優(yōu)點(diǎn)是液滴是在3D環(huán)境中形成的，通道的表面潤(rùn)濕性可以忽略不計(jì)。流聚焦裝置可以產(chǎn)生極小尺寸的液滴（<10μm），并保持適度的變異系數(shù)（CV）。橫流裝置可以產(chǎn)生更好的尺寸控制的單分散液滴，變異系數(shù)小于2%，廣泛用于制造大規(guī)模生產(chǎn)的并行微流體裝置。表3提供了液滴發(fā)生器的比較。

如圖2所示，多步、一步和高通量微流體裝置與三種剪切誘導(dǎo)幾何形狀自由結(jié)合，設(shè)計(jì)用于創(chuàng)新的液滴生成。通常，多步微流體裝置用于串聯(lián)連接具有相反潤(rùn)濕性的多個(gè)基本幾何形狀，如兩個(gè)連續(xù)的橫流裝置、個(gè)雙流聚焦裝置、和四個(gè)并流裝置。然而，多步裝置很難精確控制空間潤(rùn)濕性；因此，完全控制乳液核心和外殼的相對(duì)尺寸是具有挑戰(zhàn)性的。一步微流體裝置可以通過(guò)同時(shí)將三相會(huì)聚到一個(gè)點(diǎn)并為聚集體形成提供高精度來(lái)制造。例如，設(shè)計(jì)了一種面部一步微流體裝置，用于快速生產(chǎn)具有可控性和可擴(kuò)展性的智能微膠囊，增強(qiáng)了控制乳液生成過(guò)程的能力。然而，在微米尺度上，管子的良好對(duì)齊是必要的，這是一個(gè)勞動(dòng)密集型的過(guò)程。為了解決這個(gè)問(wèn)題，通過(guò)簡(jiǎn)單地將環(huán)形毛細(xì)管陣列插入收集通道中，制造了一種無(wú)需手動(dòng)調(diào)整同軸對(duì)齊的新型設(shè)計(jì)，該陣列保持了固定的同軸對(duì)齊，并允許最內(nèi)層的流動(dòng)被中間相覆蓋。此外，使用平行微流體流聚焦裝置實(shí)現(xiàn)了微膠囊的高通量生成。據(jù)報(bào)道，一種用于大規(guī)模生產(chǎn)的平行裝置是多個(gè)平行液滴發(fā)生器，僅連接到兩個(gè)入口，實(shí)現(xiàn)了8.2 L h?1.71的吞吐量。使用平行液滴微流體，Headen等人的細(xì)胞包封吞吐量比單液滴裝置提高了600%。此外，Shin等人設(shè)計(jì)了一種多層液滴制造器幾何形狀，以實(shí)現(xiàn)用于重質(zhì)原油修復(fù)的液滴大規(guī)模生產(chǎn)。

2.3液滴微流體在智能微膠囊中的優(yōu)勢(shì)

與依賴于乳液本體性質(zhì)和輸出能量的傳統(tǒng)乳化技術(shù)相比，微流體技術(shù)在低能量需求微米級(jí)上產(chǎn)生具有所需分散性和尺寸的不同乳液方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。通過(guò)層流流體模式和主導(dǎo)對(duì)流效應(yīng)，微流體技術(shù)能夠精確控制流體動(dòng)力學(xué)，有助于形成高度單分散和可控尺寸的乳液液滴。例如，從傳統(tǒng)方法獲得的液滴具有7-15%的CV，而微流體液滴的CV值要低得多，為1-5%。此外，通過(guò)精確控制兩相之間的相對(duì)流速，可以在微流體中控制5至1000μm的不同液滴直徑。報(bào)告顯示，將外相的流速?gòu)?000μL h-1降低到2000μL h-L可以將液滴尺寸從60μm減小到40μm，并將液滴的CV低至1.3%。然而，通過(guò)調(diào)節(jié)流速來(lái)控制液滴的大小，需要考慮的一個(gè)問(wèn)題是，超高流速可以堵塞和堵塞通道，導(dǎo)致材料消耗過(guò)多和液滴不穩(wěn)定。

通過(guò)精確操縱連續(xù)相和分散相之間的組成和可定制界面，微流體技術(shù)為實(shí)現(xiàn)形狀可控的微膠囊提供了靈活性。通常，通道幾何形狀通常用于操縱乳液液滴的形狀。一個(gè)例子是在液體繩索卷繞效應(yīng)下，使用兩個(gè)方形毛細(xì)管連接注射管、過(guò)渡管和轉(zhuǎn)化管制造的螺旋形微膠囊。利用Y形通道和平面鞘流幾何形狀生產(chǎn)兩相Janus液滴?；蛘?，通過(guò)微流體精確定制多個(gè)界面的界面張力為制造具有柔性形狀的微膠囊提供了一種有前景的方法，包括Janus、雪人狀和啞鈴狀。然而，由于界面最小自由能效應(yīng)，非球形微膠囊是不穩(wěn)定的。為了提高液滴形成的穩(wěn)定性，通過(guò)在出口通道中加入障礙物，設(shè)計(jì)了一種障礙物輔助微流體裝置。此外，使用聚乙二醇改性的蛋白質(zhì)表面活性劑來(lái)穩(wěn)定微膠囊，非球形乳液液滴可以穩(wěn)定數(shù)月不聚結(jié)，并保持非球形形狀數(shù)小時(shí)，這為形狀相關(guān)研究提供了新的機(jī)會(huì)。

基本幾何形狀的自由組合使微膠囊的制造具有傳統(tǒng)制造方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。由于微流體具有出色的可控性和顯著的可擴(kuò)展性，可以設(shè)計(jì)出具有特定芯數(shù)、比率和尺寸的多個(gè)隔室，受益于多種材料的協(xié)同封裝。微流體的更大潛力在于通過(guò)應(yīng)用高通量微流體方法在具有生理相關(guān)環(huán)境的合成細(xì)胞中。同時(shí)，微流體系統(tǒng)提供了更穩(wěn)定的反應(yīng)條件并減少了試劑消耗，從而有效地防止了交叉污染并簡(jiǎn)化了后處理。

3.1.1用于有效包封的單乳液模板遞送系統(tǒng)單乳液模板微載體通常被設(shè)計(jì)成具有均勻結(jié)構(gòu)或非均勻結(jié)構(gòu)的固體微粒。與雙乳液相比，單乳液液滴在可控封裝方面具有可擴(kuò)展性、高速率和低成本的優(yōu)勢(shì)。利用單分散單乳液液粒的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)交聯(lián)聚乙二醇二丙烯酸酯來(lái)封裝活酵母和細(xì)菌，從而制造出具有均勻結(jié)構(gòu)的有吸引力的容器（圖3（a））。具有θ形注射管的微流體裝置可以制造出具有非均勻結(jié)構(gòu)的固體微粒（圖3的（b））。然而，液滴形成的一致頻率僅限于特定的流速范圍，限制了Janus液滴模板形態(tài)和尺寸的調(diào)整?；蛘?，將微流體技術(shù)和相分離相結(jié)合為Janus微粒提供了機(jī)會(huì)。例如，通過(guò)相分離誘導(dǎo)共溶劑擴(kuò)散和脫濕制備了單分散兩親性Janus微粒，通過(guò)調(diào)節(jié)不同相的流速和組成可以靈活精確地控制其形態(tài)。值得一提的是，Janus顆粒因其智能可轉(zhuǎn)換的兩親性而在乳液穩(wěn)定中具有重要意義。

一般來(lái)說(shuō)，常用的單乳液包括W/O和O/W。前者適用于水溶性貨物，如Grotamar，后者適用于疏水性貨物，例如姜黃素。使用W/O乳液作為保護(hù)劑包封細(xì)胞，負(fù)載細(xì)胞的遞送系統(tǒng)對(duì)于組織工程中的原位遞送具有重要意義。

此外，W/W乳液可用于包封活性材料。然而，W/W乳劑中的低界面張力使得液滴形成困難，不利于包封。為了解決這個(gè)問(wèn)題，該裝置引入了機(jī)械振蕩來(lái)制備穩(wěn)定的W/W乳液，這種乳液提供小脈沖并促進(jìn)射流破碎。此外，蛋白質(zhì)顆粒和聚多巴胺顆粒用于穩(wěn)定W/W乳液。還可以引入界面沉淀和界面凝膠化來(lái)提高W/W乳液的包封效率。

由于乳液核心的性質(zhì)（親水性或疏水性），在單乳液模板遞送系統(tǒng)中共包封親水性和疏水性材料是一個(gè)挑戰(zhàn)。在基質(zhì)中摻入微/納米顆粒為解決這一問(wèn)題提供了一種有前景的解決方案，并在沒(méi)有化學(xué)共軛的情況下提高了封裝效率。例如，將多孔硅顆粒嵌入O/W微膠囊的分散油相中，以包封親水性阿托伐他汀和疏水性塞來(lái)昔布，直接添加到油相中。另一種有效的方法是使用嵌入聚合物基質(zhì)中的埃洛石納米管，實(shí)現(xiàn)不同理化性質(zhì)藥物的共包封。

DOI https://doi.org/10.1039/D3LC00835E